A  A  A        
Главная Контакты Новости 2014 Фото

Возможности фотодинамической терапии (ФДТ) в онкологической практике

Возможности фотодинамической терапии (ФДТ)
в онкологической практике


М.Л. Гельфонд, А.С. Барчук, Д.В. Васильев, А.Н. Стуков, Г.В. Пономарев
НИИ Онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Минздрава РФ, Санкт-Петербург


Неблагоприятные демографические тенденции и сложная экологическая обстановка
сопровождаются неуклонным ростом числа онкологических заболеваний. По данным
медицинской статистики заболеваемость злокачественными новообразованиями в Санкт-
Петербурге в 1,5 раза выше, чем в целом по России и выше, чем в Москве. Та же
статистика прогнозирует увеличение числа заболевших раком на 20% по сравнению с 1994
годом (более 20000 человек в год) (1).
Первое место среди злокачественных новообразований у мужчин занимает рак
легкого. Начиная с 30-х годов прошлого столетия, кривая заболеваемости бронхолегочным
раком в промышленно развитых странах резко пошла вверх. Уже к концу 70-х годов рак
легкого стал основным онкологическим заболеванием в 20 странах мира. В настоящее
время в мире ежегодно заболевают раком легкого 1 млн. человек, а уровень заболеваемости
характеризуется цифрой 50-70 заболевших на 100.000 населения.
Динамика заболеваемости раком легкого в России свидетельствует о том, что в
ближайшие годы будет происходить дальнейшее увеличение всех показателей. Так за-
болеваемость раком легкого среди мужчин составит 85,3, а у женщин 14,8 на 100.000
населения. У мужчин в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями
рак легкого с 1978 г. неизменно занимает первое место. Причем, заболеваемость наиболее
резко увеличивается, начиная с 30-39 лет, то есть в наиболее зрелом и плодотворном
возрасте, достигая своего максимума в 60-69 лет, когда люди после подчас тяжелого труда
выходят на пенсию.
Наряду с ростом заболеваемости, отмечается и увеличение смертности при раке данной локализации. Так у мужчин она с 33,5 на 100.000 увеличилась на 60% и дос-
тигла 53,7 на 100.000, занимая первое место среди причин смертности от злокачествен-
ных опухолей (2).
Наиболее высокие показатели заболеваемости и смертности от рака легкого ха-
рактерны как для промышленно развитых центров Северо-запада России, так и для
Урала и Сибири.
К сожалению, лишь одна пятая заболевших может рассчитывать в настоящее
время на радикальное лечение. Большинству же пациентов не удается оказать эффек-
тивную помощь, что связано как с трудностями диагностики, так и с пределом воз-
можностей комплексной терапии. К тому же, существующие методы лечения злокаче-
ственных новообразований в настоящее время являются достаточно травматичными и
нередко приводят к длительной или постоянной инвалидизации и дизадаптации. Значи-
тельные трудности в планирование и проведение комплексного лечения вносит пожилой
возраст больных и наличие тяжелых сопутствующих заболеваний.
Для решения проблем, стоящих перед практической онкологией, в Санкт-
Петербурге разработан ряд комплексных программ по внедрению в клинику достижений
фотобиологии и фотомедицины.
Развитие и внедрение лазерных технологий как эндохирургических, так и фото-
химических, их комбинация с лучевой и химиотерапией реально расширяют группу
больных, подлежащих комбинированному лечению, существенно улучшают качество
жизни и отдаленные результаты лечения.
В последние годы при лечении онкологических заболеваний все большее внимание
уделяется разработке методов фотодинамической терапии (ФДТ) (3). Суть метода
заключается в избирательном накоплении фотосенсибилизатора после внутривенного или
местного введения с последующим облучением опухоли лазерным или нелазерным
источником света с длиной волны соответствующей спектру поглощения фото-
сенсибилизатора. В присутствии кислорода, растворенного в тканях, происходит фотохимическая реакция с генерацией синглетного кислорода, который повреждает мембраны
и органеллы опухолевых клеток и вызывает их гибель. Применяемые сегодня
фотосенсибилизаторы первого поколения имеют недостаточно высокую селективность и
нередко вызывают фотоинтоксикацию. Разработка фотосенсибилизаторов с высокими
избирательностью и квантовым выходом, скоростью накопления и выведения из организма
больного привела к появлению второго поколения этих препаратов.
Проведенные исследования показали, что в наибольшей степени требованиям
идеального фотосенсибилизатора отвечает производное хлорина-Еб - модификация фо-
тохлорина «Фотодитазин», полученный проф. Г.В.Пономаревым (4). Серийное произ-
водство препарата в промышленных объемах освоено в ООО «Вета-Гранд» ( генераль-
ный директор- В.В.Ашмаров). Исходным сырьем для получения Фотодитазина является
биомасса микроводоросли Spirulina Platensis, полученная путем культивирования в фи-
тореакторах.
Препарат обладает спектральными, физико-химическими и энергетическими ха-
рактеристиками, выгодно отличающими его от используемых в клинике препаратов
отечественного и импортного происхождения:
• мощная полоса поглощения в красной длинноволновой области спектра ( 662 нм );
• стремительная фармакодинамика ( время накопления в опухоли - 2 часа, время пол-
ного выведения из организма - 24-36 часов);
• высокая амфифильность ( коэффициент накопления в опухоли по сравнению с нор
мальной тканью 10:1, 15:1);
• низкая темновая фототоксичность;
• высокая световая фотоцитотоксичность, связанная с активной генерацией синглет-
ного кислорода ( 75-96%) при взаимодействии с лазерным излучением;
• высокая проникающая способность в ткани, так как длина волны излучения лазера
лежит в области их оптической прозрачности;
• удобство применения в клинических и амбулаторных условиях, обусловленное низкой темновой фототоксичностью. Это позволяет не опасаться фотохимических реак-
ций уже через день после лечения; не требует пребывания пациентов в затемненных
помещениях, что существенно сокращает сроки госпитализации; становится воз-
можным амбулаторное выполнение ФДТ;
• большая терапевтическая широта препарата;
• отсутствие аллергенности.
С учетом спектральных характеристик фотодитазина совместно с сотрудниками
АОЗТ «Полупроводниковые приборы» (Санкт-Петербург) для проведения ФДТ был
сконструирован диодный лазер (662нм, выходная мощность - 2Вт).
Проведенные эксперименты доказали высокую лечебную активность, значи-
тельную терапевтическую широту и низкую токсичность препарата (5).
В настоящее время начата клиническая апробация Фотодитазина и лазера Ат-
кус-2. ФДТ получили 53 больных. Среди них, у 14 больных имелся трахеобронхиальный
рак, у 2 больных - рецидив карциномы щитовидной железы с прорастанием в трахею,
25 пациентов с базальноклеточным раком кожи, у 1 больного диагностирован рецидив
рака мочевого пузыря, 5 человек получили лечение по поводу первичных меланом, их
рецидивов и внутрикожных метастазов, 1 пациентка к моменту проведения ФДТ
подвергалась полихимиотерапии по поводу местного рецидива и внутрикожных
метастазов рака молочной железы, один пациент с саркомой Капоши.
ФДТ проводилась и по поводу осложнений воспалительного характера после
операций по поводу рака легкого. Среди них у 2 пациентов имелась бронхиальная
фистула и у 2-эмпиема плевры.
Препарат вводился внутривенно капельно в дозе 0,5-1,2мг\кг веса. С начала вве-
дения и в последующие 36 часов пациенты носили солнцезащитные очки. Защиты кожи
и затемнения помещений не проводилось.
Случаев ранней или поздней фототоксичности, а также аллергических реакций
ни в одном случае не отмечено. Лазерное облучение опухоли проводилось с помощьюполупроводникового лазера «АТКУС-2» через 2-3 часа после окончания введения пре-
парата. Способ облучения во всех случаях был одинаковым и производился световодом
с плоским торцом без оптических насадок. Плотность мощности лазерного излучения
зависела от размеров новообразования и диаметра «поля засветки». Выходная мощ-
ность лазера во всех случаях составляла 2Вт. Количество полей облучения определя-
лось размерами опухоли и такой плотностью мощности, которая бы не сопровождалась
нагревом поверхности опухоли, что существенно снижало бы эффективность воздейст-
вия. Время облучения диктовалось необходимостью достижения такой дозы, чтобы
она во всех случаях была не менее 400 Дж\см а в случаях троахеобронхиального рака и
врастания в трахею - не менее 800-900 Дж.
ФДТ трахеобронхиального рака.
ФДТ проведена у 14 больных со значительным местным распространением про-
цесса, из которых 13 человек находились в Шб стадии, и 1 пациент - в Ша стадии про-
цесса. В 10 случаях имелся плоскоклеточный рак, в 1 - крупноклеточный и в 3 - мелко-
клеточный рак. Возраст больных колебался от 47 до 70 лет, но основная группа пациентов
находилась в возрастной группе 50-60 лет. Таким образом, в группу больных для
клинической апробации препарата были включены пациенты с местно-
распространенным как немелкоклеточным, так и мелкоклеточным раком, клиническое
течение которого стремительно, прогноз пессимистичен, а лечение мало эффективно.
Эндобронхиальные вмешательства в ряде случаев проводились с помощью же-
сткого бронхоскопа под наркозом. Однако в подавляющем большинстве использовался
фибробронхоскоп фирмы Olympus, и операция выполнялась под местной анестезией.
Лечебный эффект субъективно наступал уже на следующие сутки (уменьшение
одышки, выделение большого количества мокроты, прекращение гемоптоэ), а объек-
тивно оценивался через 7 дней, 1 и 3 месяца с помощью фибробронхоскопии и видео-
съемки.
Основное внимание в начале апробации уделялось регистрации дозозависимого эффекта (вводимая доза в перерасчете на кг веса тела - от 0,5мг - до 1,2мг\кг веса).
Второй задачей явилась оценка безопасности и эффективности повторных сеансов
фото динамической терапии при лечении рака бронха. Повторные сеансы ФДТ с дозой
препарата 1,2 мг\кг веса проведены у двух больных раком бронха. В обоих случаях
получен более заметный лечебный эффект, проявившийся в полном лизисе опухолевых
разрастаний в просвете бронха. Оба больных в дальнейшем подвергнуты лучевой
терапии.
Введение фотодитазина с последующим лазерным облучением не вызывали
распространенного фототоксического эндотрахеобронхита. Гиперемия слизистой от-
мечалась на довольно ограниченном участке, прилежащем к «зоне засветки». Ни в одном
случае не отмечено кумуляции эффекта.
После проведения ФДТ у двух больных с мелкоклеточным местно-
распространенным раком бронха отмечен настолько значительный регресс опухоли, что
стало возможным оперативное вмешательство. В одном случае оно носило радикальный
характер, во втором - выполнена пробная торакотомия из-за метастатического поражения
лимфатических узлов средостения.
Фотодинамическая терапия у пяти больных проводилась после эндоскопической
аргоноплазменной электрокоагуляции опухоли, с помощью которой была удалена зна-
чительная экзофитная часть новообразования с целью реканализации бронха. В даль-
нейшем этим больным после сеанса ФДТ была проведена брахитерапия (СОД - 21 Гр).
Таким образом, сформировался алгоритм лечебных воздействий с использованием эн-
доскопической аргоноплазменной электрокоагуляции опухоли, фото динамической терапии
и радиотерапии. >
Весьма эффективной ФДТ оказалась не только при эндобронхиальном, но и при
перибронхиальном типе роста опухоли. Так, срок безрецидивного периода при периб-
ронхиальном поражении промежуточного и главного бронхов у одной пациентки уже
превысил 6 месяцев. У 5 больных с распространенным центральным раком легкого, когда хирургическое
вмешательство было невозможно из-за низких показателей функции внешнего дыхания и
тяжелой сердечной патологии, проведена ФДТ с паллиативной целью./ Во всех случаях
достигнута реканализация просвета главного и долевого бронхов, после чего проведена
брахитерапия. Отмечено значительное улучшение дыхательной функции и
несомненное повышение качества жизни пациентов. Спустя 6 месяцев после окончания
лечения состояние больных относительно удовлетворительное, хотя у 2 пациентов от-
мечается несомненное прогрессирование процесса.
ФДТ может стать методом выбора при двустороннем поражении бронхиального
дерева. В тех случаях, когда выполнение хирургической операции на противоположном
легком невозможно, показано проведение ФДТ с последующей брахитерапией или по-
лихимиотерапией. Одно такое наблюдение в нашей практике имеется.
Весьма эффективной оказалась ФДТ при лечении послеоперационных бронхи-
альных фистул. После двух сеансов ФДТ значительно уменьшались явления гнойного
воспаления в культе бронха и перибронхиальной клетчатке с последующим постепенным
закрытием свища..
Нами получен несомненный лечебный эффект при включении ФДТ в комплекс
лечебных мероприятий при послеоперационных эмпиемах плевры. У 3 пациентов после
сеансов терапии заметно сокращалось количество выделяемого экссудата из полости
плевры, уменьшались явления интоксикации. Рентгенологически отмечалось уменьшение
размеров остаточной плевральной полости. В одном случае из трех зафиксирована полная
клиническая ремиссия.
Таким образом, показаниям к ФДТ при раке легкого являются:
• Рак ин ситу
• Рак субсегментарных бронхов Т1
• Двустороннее поражение бронхиального дерева
• Предоперационная ФДТ для уменьшения размеров опухоли и создания технических и биологических условий для выполнения радикальных операций
• Адьювантная ФДТ для повышения радикализма операции при значительном
распространении опухоли по стенке бронха
• ФДТ с целью реканализации бронха и проведения брахитерапии
• ФДТ для лечения послеоперационных осложнений (бронхиальные фистулы, эм-
пиема плевры).
Рак щитовидной железы с врастанием в трахею
ФДТ подверглось двое больных через различные сроки после хирургического
вмешательства. Обе больные легко перенесли лечение. Отмечался небольшой отек
гортани, который не требовал медикаментозной терапии и разрешился самостоятельно. К
настоящему времени в обоих случаях срок наблюдения при безрецидивном течении
составляет 12 мес.
ФДТ опухолей кожи
В протокол включено 25 больных с базальноклеточным раком кожи, 5 пациентов с
первичными меланомами и внутрикожными метастазами меланом, 1 больной с саркомой
Капоши. Во время процедуры пациенты субъективно отмечали сильное покалывание и
жжение в области поля засветки, но это не требовало специальной аналгезии. Кожная
фототоксичность определялась только размерами поля засветки и не выходила за границы
заданных областей. Перифокально наблюдались явления отека и сосудистого стаза.
В двух случаях имелся весьма распространенный по площади базальноклеточ-ный
первично множественный рак. После ФДТ отмечен несомненный лечебный эффект,
выразившийся в значительном, лизисе опухоли и эпителизации изъязвленной поверхности.
Однако в обоих случаях для достижения полной клинической ремиссии потребовалось
проведение повторных сеансов.
Результаты лечения первичных меланом кожи зависели от пигментной или бес-
пигментной формы опухоли. Наличие пигмента тормозит фототоксическое действие
фотосенсибилизатора за счет значительного поглощения лазерного излучения меланином и его мощного антиоксидантного действия. Наш опыт свидетельствует о необхо-
димости дальнейших исследований в области оптимизации параметров излучения и до-
зы препарата при ФДТ по поводу меланом кожи.
Сводные результаты изучения эффективности ФДТ представлены в таблице 1.

 

 

 

Предварительные результаты клинической апробации указывают на
высокую лечебную активность препарата, оптимальную для клиники
фармакодинамику и отсутствие световой кожной фототоксичности.
Дальнейшего изучения и оптимизации режимов воздействия требуют
первичные меланомы кожи и ее метастазы, где эффективность метода
сравнительно ниже. По результатам клинической оценки результатов ФДТ следует
сделать вывод о:
• возможности увеличения дозы вводимого препарата при
выполнении
эндоскопических операций, в том числе повторных
• в случаях с базальноклеточным раком выбранная доза препарата и
доза лазерного излучения оптимальны. Повторных сеансов облучения
можно избежать, если строго следить за адекватностью засветки каждого
поля облучения и некоторого превышения его размеров над видимыми
границами опухолевой инфильтрации окружающих тканей.
Дальнейшего изучения, оптимизации режимов воздействия и
комбинации ФДТ с последующей лазер-индуцированной гипертермией
требуют первичные меланомы кожи и ее метастазы. Такая комбинация взаимно увеличит эффективность компонентов лечения и приведет к синхронизации
митотического цикла опухолевых клеток и устранения химиорезистентых
клонов при адьювантной полихимиотерапии.
Таким образом, создание и клиническая апробация новых перспективных фото-
сенсибилизаторов и образцов медицинской техники для диагностики и ФДТ злокачест-
венных новообразований стали настоятельной необходимостью сегодняшнего дня.
Полученные данные по клинической апробации нового отечественного фотосен-
сибилизатора «Фотодитазин» свидетельствуют о перспективности его дальнейшего изу-
чения и целесообразности продолжения клинических испытаний для лечения онкологи-
ческих заболеваний.
Литература
1. Показатели деятельности онкологической службы по Санкт-Петербургу в
2002г. //под редакцией проф. В.М.Мерабишвили-Санкт-Петербург, 2002-52с.
2. Показатели деятельности онкологической службы по Санкт-Петербургу в
2000г. //под редакцией проф. В.М.Мерабишвили-Санкт-Петербург, 2002-48с
3. Stranadko E.F., Skobelkin O.K., Vorozhtsov G.N. et al. Photodynamic therapy of
cancer: five year clinical experience// Proc. Soc. Photo-opt. Instrum.eng-1997-
V.3191-P.253-262
4. Stranadko E.F., Ponomarev G.V.,Mechkov V.M., Riabov M.V.Jvanov A.V., Reshetnikov
A.V.,Koraboyev U.M. The first experience of Photoditazine clinical ap
plication for photodynamic therapy of malignant tumours//Proc.SPIE-2000-
V.3909-P.138-145
5. Ivanov A.V., Reshetnikov A.V., Ponomarev G.V. Novel drug form of chlorine
E6//Proc. SPIE-2000-V.3909-P.124-130

 

 
 
  © СЗГМУ им. И.И.Мечникова, 2011-2015